Vaiolo e alleanze indigene, non le armi da fuoco, fecero cadere l'Impero Azteco

Intorno al 1520, il vaiolo raggiunse la Mesoamerica, probabilmente introdotto da una missione di soccorso spagnola, causando la morte di milioni di persone nel Messico centrale. A Tenochtitlan, la malattia provocò la morte di Cuitláhuac, lasciando Cuauhtémoc al comando. Gli storici considerano questa epidemia un fattore cruciale per la caduta dell'impero, con un numero di vittime superiore a quello causato dalle guerre. Hernán Cortés arrivò nel 1519 con una piccola forza, a cui si unirono in seguito migliaia di guerrieri tlaxcaltechi. L'Impero Azteco dipendeva dalla forza militare e dal tributo, formando una Triplice Alleanza con Tenochtitlan, Texcoco e Tlacopan. Cortés catturò Moctezuma II e pose sotto assedio Tenochtitlan, che alla fine cedette nell'agosto 1521 dopo quasi tre mesi.